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隨著藥政改革的深入，新藥上市的節(jié)奏越來越快，標(biāo)準(zhǔn)治療（StandardOfCare）的更新?lián)Q代周期也是越來越短，這對(duì)于新藥研發(fā)企業(yè)在研發(fā)立項(xiàng)時(shí)要求也是越來越高。在過去也許需要5到6年的標(biāo)準(zhǔn)治療更新，現(xiàn)在可能在2~3年內(nèi)就會(huì)改變。

而對(duì)于研發(fā)周期較長的創(chuàng)新藥開發(fā)來說，如果沒有前瞻性的研發(fā)布局和高效的臨床研究執(zhí)行力，那么就可能會(huì)處于一個(gè)很不利的境地——這是藥政法規(guī)專家們共同感受。

7月2日，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的征求意見稿。隨之而來，醫(yī)藥股價(jià)大幅下跌，不排除資本市場恐慌性拋售股票的可能性。然而，在藥政法規(guī)專家眼里，評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)并沒有發(fā)生質(zhì)變，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥品評(píng)審是審評(píng)審批改革幾年來一直倡導(dǎo)的，且不單是針對(duì)抗腫瘤藥物，而是所有新藥的審評(píng)審批標(biāo)準(zhǔn)。

近日，在一場由泰格醫(yī)藥、研發(fā)客和北極光創(chuàng)投共同舉辦的泰格醫(yī)藥藥政法規(guī)沙龍討論中，來自國內(nèi)創(chuàng)新藥企的藥政法規(guī)專家們對(duì)此次指導(dǎo)原則的關(guān)注重點(diǎn)落在了如何定義和選擇*佳陽性對(duì)照藥物上。是否應(yīng)該選擇*新上市藥物作為陽性藥物，*新是否等于*佳呢？

在場的專家們的共識(shí)是否定的。首先，新藥在實(shí)際臨床使用是否能成為標(biāo)準(zhǔn)治療是需要通過醫(yī)生的臨床實(shí)踐才能逐步達(dá)成共識(shí)并*終納入診療指南之中，其次，為了解決迫切的臨床需求部分新藥是有條件上市，需要在上市后的臨床研究中才能進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床價(jià)值。事實(shí)上，同一時(shí)間段研發(fā)上市的針對(duì)同一個(gè)靶點(diǎn)同一適應(yīng)癥人群的藥物，可能也缺乏頭對(duì)頭研究來證實(shí)孰優(yōu)孰劣，均作為可選治療推薦，因此標(biāo)準(zhǔn)治療不會(huì)是**的。

在這些情況下，企業(yè)如何去選擇陽性對(duì)照藥，其實(shí)專家們?cè)谟懻撝械挠^點(diǎn)倒是非常一致。

專家們以*火熱的PD-1藥物來舉例，提出了一些思考：現(xiàn)在批準(zhǔn)了那么多PD-1藥物，那之后的PD-1就應(yīng)該用之前批準(zhǔn)的PD-1做頭對(duì)頭研究嗎？現(xiàn)在PD-1批準(zhǔn)都是附條件批準(zhǔn)，并不能算做標(biāo)準(zhǔn)治療，那什么時(shí)候才能成為標(biāo)準(zhǔn)治療呢，已上市多個(gè)PD-1應(yīng)該選擇哪個(gè)作為對(duì)照呢？

在選擇陽性對(duì)照藥的時(shí)候，商業(yè)價(jià)值和產(chǎn)品定位也應(yīng)該成為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重點(diǎn)考慮因素。原CDE資深評(píng)審員陳曉媛博士舉了鹽酸埃克替尼的案例來分析。

鹽酸埃克替尼Ⅲ期研究選擇陽性對(duì)照藥時(shí)，化療和吉非替尼都是既往化療失敗的非小細(xì)胞肺癌的臨床推薦治療。當(dāng)時(shí)，吉非替尼和厄洛替尼分別在2005年和2006年在國內(nèi)上市，但是吉非替尼在境外臨床數(shù)據(jù)未證實(shí)總生存獲益，而中國人群數(shù)據(jù)則顯示了明顯臨床獲益。厄洛替尼則主要基于境外臨床數(shù)據(jù)批準(zhǔn)，所以，選擇一線化療失敗之后的二線化療作為對(duì)照也是可以接受的。

企業(yè)*終選擇了吉非替尼作為陽性對(duì)照藥物，并投入巨大資金購買了對(duì)照藥，主要是考慮到埃克替尼與相同作用靶點(diǎn)的藥物進(jìn)行對(duì)照，隨機(jī)雙盲試驗(yàn)更易于實(shí)施，而吉非替尼有更多的中國人群數(shù)據(jù)，更易于進(jìn)行假設(shè)估算。更重要的是，這個(gè)研究將成為全球**個(gè)EGFR靶向藥頭對(duì)頭研究。事后證明，這個(gè)選擇帶來的市場廣告效應(yīng)是不可比擬的。

企業(yè)還應(yīng)該需要考慮在到未來上市申請(qǐng)的時(shí)候，標(biāo)準(zhǔn)治療是否會(huì)有重大變化。假如臨床研究進(jìn)展過于緩慢，申報(bào)上市時(shí)標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)發(fā)生了重大變化，也有可能出現(xiàn)即使按原來方案設(shè)計(jì)達(dá)到了陽性終點(diǎn)也不能獲批的情況。

來自企業(yè)的專家希望，指導(dǎo)原則應(yīng)能詳細(xì)描述*佳陽性對(duì)照藥是指經(jīng)過上市后充分的臨床實(shí)踐驗(yàn)證了安全性和有效性，成為臨床實(shí)踐公認(rèn)的*佳標(biāo)準(zhǔn)治療或納入臨床診療指南的藥物，并且，企業(yè)應(yīng)在關(guān)鍵臨床研究開展前與監(jiān)管部門進(jìn)行必要的溝通交流，以便他們與其他利益相關(guān)方在制定臨床方案時(shí)更加有理有據(jù)。

而企業(yè)作為申報(bào)的主體去選擇陽性對(duì)照藥物時(shí)，也應(yīng)該避免為了臨床試驗(yàn)成功而去設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的心態(tài)。隨著標(biāo)準(zhǔn)治療不斷提升，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)對(duì)照藥物的要求也是與時(shí)俱進(jìn)，幾年前批準(zhǔn)試驗(yàn)方案，如今再“抄作業(yè)”的話，很有可能是通不過的。